制药原料纯度检测

检测项目

有效成分含量：测定制药原料中目标活性成分的质量分数，是纯度评价的核心指标。检测参数：高效液相色谱法（HPLC）测定，采用C18色谱柱（250mm4.6mm，5μm），流动相为甲醇-水（60:40），流速1.0mL/min，紫外检测波长254nm，精度0.5%；气相色谱法（GC）测定，采用HP-5毛细管柱（30m0.32mm，0.25μm），氢火焰离子化检测器（FID），柱温150℃，检测限0.01%。

有关物质（工艺杂质与降解产物）：识别并定量原料中因合成工艺或储存过程产生的杂质，保障药品安全性。检测参数：液相色谱-质谱联用（LC-MS）法定性，采用电喷雾离子源（ESI），质量范围50~1500u，杂质峰面积归一化法计算限量，符合ICHQ3A(R2)指南要求（单个杂质≤0.1%，总杂质≤1.0%）；薄层色谱法（TLC）检测，采用硅胶G板，展开剂为石油醚-乙酸乙酯（8:2），紫外光灯（254nm）检视，斑点检出限0.001%。

残留溶剂：测定原料中生产过程使用的有机溶剂（如甲醇、乙腈、二氯甲烷）残留量，避免毒性风险。检测参数：顶空气相色谱法（HS-GC）测定，顶空瓶平衡温度80℃，平衡时间30min，采用DB-624毛细管柱（30m0.32mm，1.8μm），电子捕获检测器（ECD），甲醇限量≤0.3%（符合ICHQ3C(R8)标准），乙腈限量≤0.041%。

水分含量：检测原料中的水分比例，防止水解降解影响稳定性。检测参数：卡尔费休容量滴定法，滴定剂为碘-二氧化硫-吡啶溶液，溶剂为甲醇，精度0.05%，检测范围0.001%~100%；干燥失重法，采用真空干燥箱，温度105℃2℃，干燥时间2小时，失重率≤0.5%（根据原料类型调整）。

重金属限量：测定原料中铅、镉、汞等重金属元素含量，符合药品污染物限量要求。检测参数：原子吸收光谱法（AAS），铅检测波长283.3nm，镉228.8nm，汞253.7nm，检测限0.01mg/kg；电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS），质量数208（Pb）、JianCe（Cd）、202（Hg），检测限0.001mg/kg，限量符合GB2762-2017标准（如铅≤0.5mg/kg）。

炽灼残渣：测定原料经高温灼烧后的无机杂质总量，反映原料纯度及工艺控制水平。检测参数：采用马弗炉，灼烧温度800℃50℃，灼烧时间3小时，残渣用硫酸处理后再次灼烧至恒重，限量≤0.1%（适用于化学合成原料）、≤0.5%（适用于天然药物原料）。

氯化物限量：测定原料中的氯化物杂质含量，避免对制剂稳定性及药效产生影响。检测参数：硝酸银滴定法，以铬酸钾为指示剂，滴定至砖红色沉淀，精度0.01%，限量≤0.01%（适用于注射用原料）；离子色谱法（IC），采用阴离子交换柱，流动相为碳酸钠-碳酸氢钠溶液，电导检测器，检测限0.005%。

硫酸盐限量：检测原料中的硫酸盐杂质，防止与药物成分发生反应。检测参数：氯化钡比浊法，在盐酸介质中加入氯化钡溶液，生成硫酸钡浑浊，与标准溶液比较，限量≤0.02%；离子色谱法（IC），采用ICS-900离子色谱仪，流动相为氢氧化钾溶液，梯度洗脱，检测限0.003%。

酸碱度：测定原料水溶液或混悬液的pH值，确保符合制剂工艺要求。检测参数：pH计测定，采用复合玻璃电极，校准用标准缓冲溶液（pH4.00、7.00、10.00），测量范围1~14，精度0.02pH单位；电位滴定法，以氢氧化钠或盐酸为滴定剂，终点判定采用电位突变，误差≤0.1%。

旋光度：测定光学活性原料的立体异构纯度，确保药效一致。检测参数：自动旋光仪，采用钠灯（589.3nm），测量管长度10cm，温度控制20℃0.5℃，测量范围-45~+45，精度0.01，比旋度计算误差≤0.5%。

熔点：通过熔点范围判断原料纯度及晶型，晶型不同可能影响药效。检测参数：毛细管法，采用熔点测定仪，升温速率1℃/min，记录初熔至全熔温度范围，精度0.5℃；差示扫描量热法（DSC），升温速率5℃/min，记录熔点峰温度，误差≤0.2℃，晶型纯度≥99.5%。

灰分含量：测定原料中的总灰分，反映无机杂质总量。检测参数：马弗炉灼烧法，温度550℃50℃，灼烧时间4小时，残渣重量占试样重量的比例，限量≤0.5%（适用于植物提取物）、≤0.1%（适用于化学合成原料）。

检测范围

化学合成原料：如抗生素中间体（如6-氨基青霉烷酸）、维生素原料（如维生素C、维生素E）、激素原料（如氢化可的松），需检测有效成分含量、有关物质及残留溶剂。

天然药物原料：如植物提取物（如人参皂苷Rg1、青蒿素）、动物来源原料（如肝素钠、牛胆粉），需检测指标成分（如黄芪甲苷、阿魏酸）及有害残留物（如农药残留、重金属）。

生物制品原料：如重组蛋白（如胰岛素、生长激素）、单克隆抗体原料（如利妥昔单抗）、疫苗佐剂（如铝hydroxide），需检测蛋白质含量、聚合体杂质及无菌性。

药用辅料：如淀粉、微晶纤维素、聚乙二醇400、硬脂酸镁，需检测纯度（如淀粉的糊化度）、残留溶剂（如聚乙二醇的乙二醇残留）及重金属限量。

中药饮片原料：如中药材饮片（如黄芪、当归、丹参），需检测指标成分（如黄芪甲苷、阿魏酸、丹参酮ⅡA）及农药残留（如六六六、滴滴涕）、重金属（如铅、镉）。

无菌原料：如注射用原料药（如青霉素钠、头孢曲松钠、盐酸克林霉素），需检测无菌性（符合USP<71>标准）、热原物质（符合USP<85>标准）及内毒素（符合USP<85>标准）。

放射性药物原料：如碘[131I]化钠、锝[99mTc]发生器原料、氟[18F]脱氧葡萄糖，需检测放射性纯度（≥95%）、化学纯度（≥98%）及比活度（符合国家放射性药物标准）。

多肽类原料：如胰岛素、生长激素、催产素，需检测肽段完整性（采用高效液相色谱法）、降解产物（如脱氨胰岛素）及含量（采用紫外分光光度法）。

矿物质原料：如碳酸钙、硫酸镁、葡萄糖酸钙，需检测主成分含量（如碳酸钙中钙含量≥40%）、重金属限量（如铅≤0.001%）及砷限量（≤0.0002%）。

凝胶剂原料：如卡波姆、海藻酸钠、黄原胶，需检测粘度（如卡波姆的1%水溶液粘度≥5000mPas）、残留溶剂（如乙醇残留≤0.5%）及pH值（如海藻酸钠的1%水溶液pH6~8）。

脂质体原料：如磷脂酰胆碱、胆固醇，需检测磷脂含量（采用磷钼酸比色法）、氧化值（≤5.0meq/kg）及水分含量（≤0.5%）。

检测标准

ICHQ3A(R2)：化学药物原料中杂质的限量指导原则，规定了单个杂质及总杂质的限量要求。

ICHQ3C(R8)：残留溶剂指南，分类规定了有机溶剂的限量（如一类溶剂禁用，二类溶剂限量≤0.1%）。

USP<467>：残留溶剂测定标准，规定了顶空气相色谱法等检测方法及限量。

USP<71>：无菌测试标准，规定了注射用原料的无菌性检测方法（如薄膜过滤法）。

USP<85>：热原测试标准，规定了家兔法及鲎试剂法检测热原物质。

GB/T22967-2008：蜂王浆冻干粉中10-羟基-2-癸烯酸含量的测定，适用于天然药物原料中有效成分的检测。

GB1886.235-2016：食品安全国家标准食品添加剂聚乙二醇400，适用于药用辅料中聚乙二醇的纯度检测。

GB2762-2017：食品安全国家标准食品中污染物限量，适用于药用原料中重金属（如铅、镉、汞）的限量要求。

ISO11135:2014：医疗保健产品灭菌-环氧乙烷灭菌确认和常规控制，适用于环氧乙烷灭菌原料的残留量检测。

ICHQ11：活性药物成分（API）的开发和生产，规定了API纯度检测的基本原则和方法。

USP<921>：熔点测定法，规定了毛细管法和差示扫描量热法测定熔点的方法。

GB/T14706-2018：医用有机硅橡胶制品，适用于药用硅橡胶原料的纯度检测（如挥发性物质残留）。

检测仪器

高效液相色谱仪（HPLC）：配备紫外-可见光检测器（UV-Vis）、二极管阵列检测器（DAD），采用C18色谱柱（250mm4.6mm，5μm），流动相为甲醇-水或乙腈-水体系，流速0.1~5.0mL/min，柱温箱精度0.1℃，用于有效成分含量测定、有关物质分析及肽段完整性检测。

气相色谱仪（GC）：带氢火焰离子化检测器（FID）、电子捕获检测器（ECD），采用毛细管柱（如DB-5、DB-624），柱长10~60m，内径0.1~0.53mm，膜厚0.1~5.0μm，柱温范围-60~450℃，检测限0.001%，用于残留溶剂（如甲醇、乙腈）、挥发性杂质（如乙醇）的测定。

电感耦合等离子体质谱仪（ICP-MS）：配备四极杆质量分析器，电喷雾离子源（ESI），质量范围2~250u，分辨率1000~10000，检测限0.001mg/kg，用于重金属元素（如铅、镉、汞）、微量元素（如铁、锌）的定量分析。

卡尔费休水分测定仪：采用容量滴定法或库仑滴定法，容量滴定法精度0.05%，库仑滴定法检测限0.1μg，用于原料水分含量测定（如化学合成原料、药用辅料）。

自动旋光仪：采用钠灯（589.3nm）或汞灯（546.1nm），测量管长度10cm或20cm，温度控制20℃0.5℃，测量范围-45~+45，精度0.01，用于光学活性原料（如氨基酸、糖类、生物碱）的旋光度及比旋度测定。

差示扫描量热仪（DSC）：配备制冷系统（-100~500℃），升温速率0.1~100℃/min，热量分辨率0.1μW，用于熔点测定、晶型分析（如pulymorph鉴别）及热稳定性研究（如原料的分解温度）。

离子色谱仪（IC）：采用阴离子交换柱（如AS11-HC）或阳离子交换柱（如CS12A），流动相为碳酸钠-碳酸氢钠溶液或氢氧化钾溶液，梯度洗脱，电导检测器或安培检测器，检测限0.01ppb，用于氯化物、硫酸盐、硝酸盐等阴离子的测定（如药用辅料中的氯化物限量）。

液相色谱-质谱联用仪（LC-MS）：配备高效液相色谱系统（HPLC）和质谱仪（MS），电喷雾离子源（ESI）或大气压化学电离源（APCI），质量范围50~2000u，分辨率10000，用于杂质定性分析（如工艺杂质、降解产物的结构鉴定）及肽段测序（如多肽类原料）。

顶空气相色谱仪（HS-GC）：配备顶空进样器，顶空瓶温度范围40~200℃，平衡时间10~60min，进样量1~5mL，与气相色谱仪联用，用于挥发性残留溶剂（如甲醇、乙腈、二氯甲烷）的测定（符合ICHQ3C(R8)标准）。

马弗炉：温度范围室温~1200℃，精度5℃，炉膛容积5~50L，用于炽灼残渣（如化学合成原料）、灰分含量（如植物提取物）及重金属限量（如炽灼后的残渣用硝酸处理后测定）的测定。

检测优势

1. 确保安全：通过检测可以确保防爆用呆扳手的安全性，防止在使用过程中引发火灾或爆炸。

2. 提高质量：通过检测可以提高防爆用呆扳手的产品质量，增强其市场竞争力。

3. 延长使用寿命：通过检测可以发现呆扳手的潜在问题，及时进行维修和更换，延长其使用寿命。

4. 降低维护成本：通过定期检测可以及时发现呆扳手的问题，避免因故障导致的停机和维修成本。

5. 提高工作效率：通过检测可以确保呆扳手的正常使用，提高工作效率，减少因工具故障导致的生产损失。

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